En 1519 ocurre la Matanza de Cholula, ataque realizado por Hernán Cortés en su trayectoria a la ciudad de México-Tenochtitlán. De acuerdo a los cronistas y al propio Hernán Cortés, se trató de una acción preventiva por la sospecha de una posible emboscada dentro de la ciudad de Cholula.

Habían enviado un escuadrón de 20000 guerreros mexicas a las proximidades de la ciudad para realizar una emboscada. La ciudad de Cholula era devota del dios Quetzalcóatl y se suponía que los cholultecas tomarían por sorpresa a los españoles para sacrificarlos en su templo, de acuerdo a los rituales de guerra. Los cholultecas habían sido fieles tributarios de los mexicas (eran unas de las tribus nahuas); sin embargo, después de la acción militar, fueron sometidos y se volvieron aliados de los conquistadores españoles.

Los sobrevivientes pidieron clemencia a Cortés, explicando que cumplían órdenes de los mexicas. De esta forma las hostilidades cesaron, Cortés se reunió con los dirigentes que habían sobrevivido y pactó con ellos; les pidió dejar de realizar sacrificios y actos de canibalismo, así como dejar su religión para convertirlos al cristianismo.

Al principio rehusaron la idea de destruir a sus ídolos, pero finalmente se convirtieron en aliados de los españoles. Los prisioneros capturados por los tlaxcaltecas fueron puestos en libertad. Cinco días más tarde, la ciudad regresó a su actividad normal como si nada hubiera sucedido.